【视频】1.Novartis/诺华 (十六) 拓哥看药厂:-拓哥看世界
朋友们，大家好！
这是“拓哥看药厂”系列第一部，咱主要从下面5个角度，来看看宇宙大药厂Novartis(诺华)。
1.公司的历史和发展演变过程
2.公司的组织架构与公司的业务范围
3.公司的现任高管团队及历史上著名的人物
4.公司2017年年报研读：重点包括公司的明星药物与研发线
5.公司竞争策略的“拓哥”解读及前景展望
声明：虽然本人目前就职于Novartis, 但本系列文章的所有信息与数据，均来自于可公开查询的互联网，与公司无任何关联，且仅代表我的个人观点。对本文的任何转载或引用，均需得到我本人的许可。
诺华，是由Ciba-Geigy和Sandoz在1996年合并成立的。所以，要聊诺华的历史，咱还得往上，分别聊聊Geigy，CIBA和Sandoz。
之前，咱们分4期介绍Geigy：
一、18世纪起染料业和Geigy的兴起，
二、19世纪末、20世纪初Geigy的扩张沉浮与传奇杀虫剂DDT庶女攻略番外，
三、20世纪中期Geigy转型进入制药行业与其制药的基因，
四、20世纪中后期Geigy的逆袭与其只要产品简介。
4期介绍了CIBA:
五、CIBA的诞生和公司的传奇当家人Robert Bindschedler曲折的一生，
六、19世纪末、20世纪初的CIBA，
七、CIBA1918-1939的激素时代，
八、CIBA其它的制药成果与二战后的快速发展。
5期介绍了两家公司合并成立的CIBA-Geigy:
九、CIBA与Geigy的合并与70年代的发展汉阴吧，
十、CIBA-Geigy在80年代的多元化发展与稳健成长，
十一、80年代CIBA-Geigy的环保压力：Toms River的环保故事，
十二、80年代化工行业的两起重大安全事故：博帕尔泄露事故和巴塞尔大火，
十三、80年代CIBA-Geigy面临的另一大挑战：农化工业的反杀虫剂/除草剂运动。
上两周，咱们讲了19世纪末，Sandoz的创立故事，和Sandoz早期的制药历史。
这周，咱们聊下Sandoz制药研发部门的诞生，和早期两款改变世界的药物：LSD和Calcium-Sandoz。
Sandoz
上期，咱们谈到19世纪末20世纪初，Sandoz开始通过联合生产与抄作业的形式，进入制药行业，其中一个思路就是根据已知的医疗经验，从动植物中提取有效成分。这个思路是非常正确的，下面咱们就从Sandoz制药研发的进一步发展中，来体会一下。
1915年，当时，Sandoz的Director(大家可以理解为CEO，以前没这个名字)，Melchior Boniger(1866-1929)，请求Sandoz的前董事会主席兼CIBA的前董事会成员兼瑞士联邦理工学院董事会主席兼苏黎世联邦理工学院教授(头衔这么多，这么大张骁晗，就问你怕不怕！)，Robert Gnehm (1852-1926)，帮物色一个能为公司建立制药研发部门的人才。
话说这个Robert跟Sandoz的创始人Albert Kern，在苏黎世联邦理工学院相识，后来又追随Albert先后到德国Offenbach的Chemische Karl Oehler，与Basel的Bindschedler & Busch(CIBA前身)工作，两人可谓志同道合。在Albert过世后，1895年，Robert又从CIBA加入Sandoz，并于1896-1900年间，担任董事会主席。简单来说，Robert是个在瑞士化工领域工业界和学术界都吃得开老九门番外之二月红，人脉广泛的高手，Sandoz请他帮找人，十分对路。
2年后，1917年，在Robert的推荐下，Sandoz任命时年仅30岁的Arthur Stoll(1887-1971)，
担任制药研发部门的头。这位Arthur，毕业于苏黎世联邦理工学院，1911年获博士学位，师从诺贝尔化学奖获得者Richard Martin Willst?tter(1872-1942，发现叶绿素里面含有镁，也是第一次在有机生物体内发现镁，后来又发现叶绿素分为a、b两类，并因为这些研究，获得1915年诺奖)，之后一直跟随他的导师在德国做研究，并在导师的推荐下，于1917年被评为Royal Bavarian Professor(皇家巴伐利亚教授)。可以说，此时的Arthur，初出茅庐，除了学术研究以外，并没有深厚的工业界的研发背景，Robert和Sandoz愿意把创立制药研发部门的工作交给他，还是很有胆识的！
Arthur果然不负众望！加入Sandoz之后，他的基本研发思路就是咱们前文提及的，从已经被证明非常有效的天然药物中，提取高纯度的有效成分。事实上，这件事情很早就有人在做，只是很多时候纯度不够，或是不易保存，产出的稳定性也不高。Arthur运用他之前在Richard的实验室参与研发的一种提取技术久保健英，从Ergot(麦角)中，提取出了高纯度的Ergotamine(麦角碱)。
这里要补充说明一下，Ergot(麦角)
是一种长在黑麦、大麦等谷物的花上的一种叫做Claviceps purpurea真菌，成熟之后掉在地上，会长成蘑菇(注意哦，这里有梗，欲知详情，请看下文~)。
古时候，人们并不知道麦角有毒，人们经常因为吃了被真菌感染的谷物而得病：惊厥、抽搐、腹泻、呕吐、脱皮、浮肿、皮肤感觉异常、末梢感觉减退、躁狂，并最终死亡。人们以为这是瘟疫，称之为Saint Anthony's Fire(圣安东尼之火)。 1676年，Denis Dodart在写给法国皇家科学院的信中，提到了被真菌污染的黑麦(当然，他那时候不知道是真菌)与有毒面包之间的关系。令人悲伤是，这之后，麦角碱中毒的悲剧依然时有发生，据拓哥所知，最近的一次发生在2001年的埃塞尔比亚。
关于Ergot(麦角)医疗用途的精确记载，最早见于1582年德国植物学家和医生Adam Lonitzer的书中。他提到接生的时候，Ergot(麦角)被用来催产。1875年，法国化学家Charles Tanret从Ergot(麦角)中提取了含有三种生物碱的混合物Ergotinine，但并没有被用于医药。1907年，英国化学家George Barger和Francis Howard Carr分离出了一种Ergotoxin的混合物，证明有生理的效果，但是没强到可以作为药用。
在这些前辈工作的基础上，1918年，Arthur成功的从Ergot(麦角)中，提取出了高纯度的生物碱：Ergotamine(麦角碱)。
3年之后，1921年，Ergotamine(麦角碱)以Gynergen的商品名上市，用于治疗产后大出血，后来又被用于治疗偏头痛。
当然，发现之旅，才刚刚开始。在Ergotamine的基础上，Sandoz的化学家又开始研究其人工合成，并在30年代末期，部分合成了Ergotamine(花了将近20年脑门封闭症，还是部分合成，不容易搞呀！)。与此同时，他们也开始在Ergotamine的基础上，改变其化学结构，产生了一系列新的药品。
比如治疗植物性神经系统紊乱的Bellergal，治疗因年老引起的脑内供血不足的Hydergin，治疗低渗透循环紊乱的Dihydergot，治疗紧张性头痛的Cafergot和 Deseril，预防性治疗术后血栓栓塞的Heparin-Dihydergot，治疗搞泌乳素血症、帕金森氏病和肢端肥大症的多巴胺受体激动剂Parlodel/Pravidel，同样治疗产后大出血和偏头痛的Methergin，治疗发作性和长期性偏头痛的Sansert。
但是，这其中最有名的，还是要数LSD——Lysergic Acid diethylamide。
LSD
1938年，瑞士化学家Albert Hofmann(1906-2008)，
为了找到与CIBA的畅销药Coramin (Nikethamide，尼可刹米)
类似的调剂呼吸和血液循环的药品，用Ergotamine的衍生物Lysergic Acid，
来进一步合成新的药品，其中的第25号候选者，即为大名鼎鼎的LSD-25。(结构上可以看作把上面两兄弟在C=O那儿切开，然后拼在一起~)
不过令Albert失望的是，这个LSD-25在动物实验中，并没有展现出之前所期望的呼吸和血液循环系统方面的效果。于是，这个化合物被束之高阁，直到5年以后，1943年4月16号，一个令所有嬉皮士铭记的日子，Albert又把它翻了出来进一步研究。在当天的研究过程中，出于某种意外，Albert不小心吸入了少量LSD-25，然后有了相当意外的发现：LSD-25有强烈的致幻作用，他很嗨徐雨文！
三天之后，按照其它麦角碱的最高剂量，Albert给自己来了250微克LSD-25，然后在他的实验助手护送下，骑上自行车回家了，这就是传说中的“The bicycle trip”，4月19号，也被定为“Bicycle Day”!至于LSD-25的效果嘛，请猛击下方视频哈~
经过这次实验，Albert确信他找到了一种神奇的药物！1947年，Dylysid(LSD-25，麦角乙二胺)上市，作为心理治疗药品。
1949年，LSD进入美国，被心理治疗师们用来进行了大量的实验。在这个过程中林忠豪，一些心理学家(基本都是自己试过以后)，比如，Aldous Huxley(1894-1963), 被这个药品的神奇效果所震撼，向社会高层的精英人士推荐这个药品。另一些心理学家，比如Timothy Leary(1920-1996)，认为LSD将会改变社会，让人们变得更美好，于是大力向公众推广。之后，又有很多名人出书来介绍LSD的神奇体验，更有人以此为主题，拍了电影，比如“Hallucination Generation”,“The trip”，“Psych-out”等。
虽然LSD不成瘾，但其让人忘乎所以、精神完全失控的情况，让政府非常担心。到1965年，在美国政府的抗议下，Sandoz停止了向美国运送LSD。1968年，加州颁布法律禁止使用LSD。
1967年1月14日，3万名嬉皮士聚集在三藩市金门公园，参加“Human Be-in”活动，会上请来了LSD的热烈拥护者Timothy Leary，提出了传说中的“Turn on, tune in, drop out”的致幻三部曲，同时还有大量的摇滚乐团进行演出，当然，少不了畅享LSD。嗯？机智的你可能已经发现，Sandoz不是65年就不往美国卖了嘛？这都67年了，哪儿来的LSD呢？
这就要提到传说中的另一位重磅人物，Owsley Stanley(1935-2011)，这哥么是当时传奇乐队“Grateful Dead”的音响设备负责人，同时也是一名化学家，在自己家地下室组了个化学家班子，合成了当时绝大部分的非法LSD，将其溶液浸到滤纸上，
并且以低价甚至是免费，发放给当时参加活动的人们。
主流媒体对这样大规模的集会和使用LSD感到震惊，进行了大量的报道。群众沸腾了！成千上万的美国年轻人北国奥特莱斯，涌入湾区，之后这样音乐+LSD的集会层出不穷，嬉皮士运动进入高潮！
这其中，包括披头士乐队，乔布斯等名人，都尝试过LSD，并且评价还比较正面：
随着美国各州陆续立法禁止LSD，并逮捕Owsley等非法生产商，1971年之后，嬉皮士运动逐渐降温，LSD的使用量也逐渐减少。
1967-2008年间，美国LSD每年新增使用人数
以上就是LSD的故事，不懂它，你就不会懂美国的嬉皮士文化~
除了LSD，人们也发现“迷幻蘑菇”也能让人嗨起来！还记得前文提到的Ergot(麦角)成熟之后会掉到地上，长成蘑菇的模样雷吉布什，而LSD跟Ergot的结构是比较接近的，所以，你懂得。当然，还有一些其它的蘑菇，也有致幻作用，其中有效成分的结构，与LSD接近，当然，这也是Albert Hofmann研究发现的~
最后，拓哥要严正声明，现在不管是在中国还是美国，使用LSD等致幻类药物都是违法的，拓哥坚决希望大家遵守法律，不要去碰这些东西！
Calcium-Sandoz
从1917年到1922年，Arthur领导下的Sandoz的制药研发部门陆续推出了四种药品。虽然研发搞得不错王剑群 ，但是由于这些新药的应用，都是比较少见的疾帝皇书病，因此，制药部门的商业回报并不是很理想五觉大战，到1922年，制药部门依然在亏钱，公司的董事会不是很满意，并且建议"(制药研发部门)now turn its attention to developing this type of profitable product"。到了1924年，制药部门终于首次盈利，虽然只有27K瑞士法郎，Arthur还是很得意的在董事会上评论道:"this area of business has been able to cover its own costs for the first time"。制药部门更令人激动的爆发，还在后面！
1927年，Sandoz推出了Calcium-Sandoz(Calcium Gluconate，葡萄糖酸钙)。
当时的补钙市场，相当巨大，从治疗麻疹、佝偻病、怀孕的补品、预防感冒，到手足搐弱症、支气管哮喘、花粉过敏、支气管炎和预防骨质疏松，补钙疗法被用来治疗好多病，以致于1924年，一位德国儿医开玩笑说：这世界上很难找到一种补钙疗法还没被使用过的疾病。
但是，当时的补钙药品，要么注射，很容易造成组织损伤，要么口服，吃起来跟吃土一样，
病人很难长期坚持服药。项茜乔 所以，当无色无味，组织耐受性特别好的的葡萄糖酸钙Calcium-Sandoz上市，直接革了其它补钙疗法的命，席卷整个补钙市场！到1929年，Calcium-Sandoz成为公司销量最好的药品。到30年代上半段，Calcium-Sandoz占整个公司总销售额的1/3，同时，Sandoz的名字，也传遍了千家万户！
另一方面，Arthur不光在研发上卓有成就，他还积极组建了Sandoz的销售和广告/市场部门，个人在公司的影响力，也越来越大。1923年，Arthur升职成为董事会成员，并于1933-1963年，担任Sandoz的CEO和董事会成员。
今天就到这里啦！下一期，咱们聊聊Sandoz二战之后的发展！
朋友们，下周见！
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